来自中国扬州大学附属医院和苏州大学附属儿童医院的蒋丽军所在团队最新研究发现，一种特异性的TLR4抑制剂瑞沙托维（TAK-242）可通过阻断TLR4/NF-κB信号通路来抑制缺氧缺血性脑损伤后神经元过度自噬和神经炎症反应。给缺氧缺血性脑损伤新生大鼠腹腔注射TAK-242，可以减轻缺氧缺血性脑损伤后的脑损伤，改善近期及远期神经功能。 缺氧缺血性脑损伤是围产期各种因素引起的，是新生儿急性死亡率和慢性神经损害发病率上升的主要原因，其发病机制复杂，其中神经元自噬过度激活和炎症反应所导致的二次脑损伤起重要作用。以往研究发现TLR4/NF-κB信号通路在脑损伤的神经炎症反应机制中扮演重要角色，但TLR4介导的自噬信号通路在新生儿缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制尚不明确。 蒋丽军等首次发现TAK-242可明显减少缺氧缺血性脑损伤后新生大鼠脑梗死体积和脑水肿含量；减轻脑组织病理形态学损害；同时降低海马组织TLR4、NF-κBp65，Beclin-1，LC3，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β水平；并最终改善缺氧缺血性脑损伤后大鼠近期及远期神经行为功能。研究证实TAK-242可以通过TLR4/NF-κB信号通路抑制自噬激活和减少炎症细胞因子的释放，发挥缺氧缺血性脑损伤后的神经保护作用。该研究为临床寻找新的新生儿缺氧缺血性脑损伤治疗靶点提供了理论依据，预示TAK-242可能是一种有前景的新生儿缺氧缺血性脑损伤治疗药物。团队将这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年7期。 文章摘要：缺氧缺血性脑损伤中神经元自噬过度激活和炎症反应所导致的二次脑损伤起重要作用。既往研究发现TLR4/NF-κB信号通路在脑损伤的神经炎症反应机制中扮演重要角色，但TLR4介导的自噬信号通路在新生儿缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制尚不明确。实验假设调节缺氧缺血性脑损伤新生大鼠TLR4/NF-κB信号通路可通过抑制神经元自噬和神经炎症来影响脑损伤，并基于此以Rice-vannucci法建立新生儿缺氧缺血性脑损伤大鼠模型，而后经腹膜内0.75，1.5，3mg/kg注射TLR抑制剂瑞沙托维(TAK-242)。结果发现TAK-242可明显减轻缺氧缺血性脑损伤新生大鼠的脑梗死和脑含水量，减轻脑组织神经元损伤，改善神经功能，并降低海马CA1区TLR4，磷酸化NF-κBp65，Beclin-1，LC3，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β水平。表明TAK-242可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，从而抑制自噬激活和炎性细胞因子的释放，在缺氧缺血性脑损伤后发挥神经保护作用。实验于2018年1月14日获得扬州大学附属医院实验动物伦理委员会批准，批准号20180114-15。 文章关键词：瑞沙托维；缺氧缺血性脑损伤；新生儿缺氧缺血性脑损伤；TLR4；NF-κB；自噬；神经炎症